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《細胞》論文揭示三維基因組參與人類大腦發育的進化機制(張世華等)
2021-02-25 | 编辑:

   

  2021127日,中国科学院数学与系统科学研究院张世华研究員与中国科学院昆明动物研究所宿兵研究員、北京大学生命科学学院李程研究員团队合作,以“3D Genome of macaque fetal brain reveals evolutionary innovations during primate corticogenesis”爲題,在國際頂尖學術期刊《細胞》在線發表最新研究成果。該研究構建了靈長類迄今最高分辨率的大腦三維(3D)基因組圖譜,通過跨物種多組學分析和實驗驗證,揭示了三維基因組參與人類大腦發育的進化機制。 

  

研究課題意象圖。圖中正在冥想的猴子表征靈長類大腦和智力的進化。 

    

  人類大腦起源于漫長的生命進化過程。哺乳動物從小鼠、猕猴到人類經曆了上億年的系統演化曆史,其最顯著的改變是大腦的認知功能,反映在腦容量的顯著擴增和腦結構的高度精細化。人類進化過程中,哪些遺傳改變造就了人類大腦,是國際科學界長期力圖回答的重要科學問題。所有器官包括大腦的形成都是通過發育過程來實現的,人類獨特的腦發育模式源于在進化中基因組積累的功能性突變。然而,如何將基因組中的序列差異與腦發育的調控改變之間建立因果聯系,並解析其中的分子調控機制,是頗具挑戰的研究問題。 

  在該研究中,研究人員通過學科交叉合作,開展了跨物種大腦發育三維基因組的研究。首先,利用Hi-C技術構建了中國猕猴胎腦的高分辨三維基因組圖譜,這是目前包括人類在內的靈長類大腦分辨率最高的三維基因組圖譜,達到了1.5 kb的分辨率,可以高精度地解析腦發育中基因組的空間組織方式。同時,還獲得了猕猴胎腦的轉錄組圖譜、染色質開放區圖譜以及染色質錨定蛋白CTCF的分布圖譜。綜合這些猕猴胎腦的多組學圖譜數據,研究人員首次構建了猕猴胎腦發育過程中的染色質精細空間構象,鑒定了包括染色質區室、染色質拓撲結構域(簡稱TAD)以及染色質環(簡稱Loop)等不同尺度的染色質結構,以及基因組在大腦發育中發揮重要作用的調控元件(如增強子等)。 

   

  研究項目設計與研究結果圖解(摘自《細胞》發表論文圖解摘要) 

  通過與已發表的公共數據整合,研究人員接著進行了跨物種三維基因組的比較(人類、猕猴和小鼠),發現了多個具有人類特異染色質結構的基因組位點,包括499個人類特異TADs1266個人類特異Loops。這些人類特異Loops顯著富集增強子-增強子互作的調控模式,提示大腦發育在人類祖先中進化出更爲精細的轉錄調控網絡。重要的是,通過整合分析人腦發育的單細胞表達譜數據,發現這些人類特異Loops調控的基因在胎腦的SPsubplate)層顯著表達,由此推測人類特異LoopsSP層的人類特異發育模式可能發揮重要作用。胎腦SP層是腦發育早期神經環路及神經可塑性形成的重要腦層,在人類進化過程中SP層出現了顯著的擴張,其厚度可以達到皮層厚度的4倍左右。但由于在胎儿出生以后,该脑层逐渐消失,人们對其形成机制和功能了解较少。该研究结果首次为SP層在人類特異腦結構的發育和形成中的重要作用提供了證據。 

  這一研究成果首次産生了非人靈長類動物的高精度三維基因組學圖譜資源,並利用大腦三維基因組的跨物種多組學分析,發現了人類特異的染色質結構和腦發育調控元件,爲闡明人類大腦發育的進化機制提供了新思路和證據。該研究得到了中國科學院、國家自然科學基金委、科技部和雲南省相關基金的資助。 

    

  張世華團隊長期開展生物信息計算、數學建模、機器智能基礎算法的研究,在計算三維基因組領域,還与合作者,针對单细胞三维基因组图谱数据,提出一种功能强大且稳健的环状轨迹重构工具CIRCLET。該方法考慮了染色體的多尺度結構特征,並無需指定起始細胞,以用于排序單細胞的周期階段。軌迹重構有助于准確地刻畫細胞周期過程染色質結構的絕緣強度和區室的動態變化,發現與動態子結構相關的重要調節基因等。爲單細胞層面研究三維基因組圖譜的動態調控提供了有力的工具(Advanced Science, 2019)。該成果入選2019年度中國生物信息學十大算法與工具。针對拓扑结构关联域识别问题,提出一个通用且高效的多尺度拓扑结构域识别方法MSTD,以從多種類型的三維基因組數據中鑒定多尺度的拓撲結構(Nucleic Acids Research, 2019)。 

    

  參考文獻: 

  1.     Xin Luo*, Yuting Liu*, Dachang Dang*, Xiaoyu Meng, Ting Hu, Tingting Li, Can Wang, Min Li, Xiechao He, Lanzhen Yan, Shihua Zhang#, Cheng Li#, Bing Su#. Comparative 3D genome analyses identify human-specific evolutionary changes during corticogenesis. Cell (2021), 184(3), Pages 723-740.e21. https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.01.001. 

  2.     Yusen Ye, Lin Gao#, Shihua Zhang#. Circular trajectory reconstruction uncovers cell-cycle progression and regulatory dynamics from single-cell Hi-C maps. Advanced Science (2019), 1900986. 

Yusen Ye, Lin Gao#, Shihua Zhang#. MSTD: an efficient method for detecting multi-scale topological domains from symmetric and asymmetric 3D genomic maps. Nucleic Acids Research (2019), 47(11), e65.
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