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網絡模型解析人類遺傳變異(王勇)
2021-04-30 | 编辑:

  遺傳變異指不同個體之間在DNA水平上的差異,是物種形成和生物進化的基礎。1990年正式啓動的人類基因組計劃(Human Genome Project, HGP)與曼哈頓原子彈計劃和阿波羅計劃並稱爲三大科學計劃。作爲一項規模宏大,跨國跨學科的科學探索工程,HGP測定了組成人類染色體中所包含的30億個堿基對組成的核苷酸序列,繪制人類基因組圖譜。于2001年發布人類參考基因組的草圖,被認爲是HGP成功的裏程碑事件,奠定了通過與參考基因組比較批量發現遺傳變異的基礎,並引發了測序的成本降低和吞吐量提升,以及用于組裝和注釋數據的數學和計算工具的發展。截止2021年,在慶祝人類基因組工作草圖發布20周年時,經由DNA百科全書計劃(ENCODE)以及大量的全基因組關聯分析(GWAS)研究,發現在人類基因組非編碼區域富集大量複雜疾病統計關聯的遺傳變異,以及進化中驅動複雜性狀創新與重塑的適應性突變。這些序列變化引起的基因調控效果具有時間和空間依賴性,爲系統破譯這些位點的分子調控機制和功能效應帶來了極大挑戰。 

  爲了應對這一挑戰,中科院數學與系統研究院王勇團隊與合作者發展了數學模型,即構建基因調控網絡解析遺傳變異的新方法論框架vPECA (Variants interpretation model by Paired Expression and Chromatin Accessibility data)。框架分爲四個步驟。1)確定遺傳變異富集的細胞類型或者特定的時間空間場景;2)測定該場景下的表觀組-轉錄組等多組學數據;3)構建數學模型整合基因組-表觀組-轉錄組-表型等數據,推斷以調控元件爲核心的基因調控網絡模型。4)基于網絡結構,系統解讀複雜表型關聯的遺傳變異並分析其調控機制。vPECA的核心思想是重建遺傳變異蘊藏信息和發揮功能的特定場景下的調控網絡,通過具有調控活性的元件來建立遺傳變異與下遊基因和上遊轉錄因子的因果關系。 

    

  基于vPECA框架,与中科院昆明动物所、斯坦福大学和西藏大学合作,对高原低氧环境适应的分子机制这一进化和遗传领域的核心科学问题开展研究。通过汉藏差异遗传变异的富集分析确定脐带静脉内皮细胞(HUVEC)和低氧场景;设计实验采集、测量、比较藏族适应型和汉族野生型两种HUVEC在低氧和常氧条件下不同时间节点上的多组学数据,包括基因组、轉錄組、染色质可及性(ATAC-seq)和染色质空间构象(Hi-C)数据;利用vPECA模型集成这些数据,系统解析藏族人群适应高原低氧环境的分子调控机制。揭示了EPAS1的基因表达由受选择和不受选择两类调控元件组合调控;位于增强子区域的功能位点通过削弱所在区域的染色质开放程度,进而下调EPAS1的表达,从而避免藏族人群在高原低氧环境下红细胞的过度增殖。构建了EPAS1基因的下游调控网络,探索了高原适应相关表型与分子调控层面的联系。成果发表在自然子刊Nature Communications,数学院博士生信晶雪为第一作者。

    

  基于vPECA框架,与中科院基因组所、斯坦福大学、中科院上海营养与健康所和克莱姆森大学合作,对人脸面部特征相关遗传变异和调控机理这一遗传学核心科学问题开展研究。首先确定颅神经脊细胞(CNCC)为遗传变异发生功能的场景。CNCC起源于前脑,中脑和后脑的头部区域,迁移到发育中的颅面部区域,然后分化为多种细胞类型。 整个分层,迁移和分化过程受到严格调控,颅面发育过程中的异常会导致出生缺陷。通过构建一致性最优化模型,整合了多样本的匹配的基因表达和染色质可及性数据,重建了全基因组的CNCC人类调控网络hReg-CNCC, 预测了高质量的调控关系,揭示与神经板边界的发生,功能细化和迁移相关的上游,核心和下游转录因子的网络结构。 hReg-CNCC被系统用于注释脸部形态GWAS的遗传变异,揭示了对核心转录因子 ALX1的多个SNP的远程和组合调控,以及与面部距离和颅面骨稀有疾病的关联。此外,hReg-CNCC将进化中的DNA序列差异(例如超保守元件和人类加速进化区域)与基因表达和表型联系起来。 hReg-CNCC为颅面部特征等复杂表型研究提供了宝贵的资源,也强调了颅面部特征的遗传变异的解读需要放在胚胎早期发育的场景中进行。成果发表在自然旗下期刊Communications Biology,数学院博士生冯占营为第一作者。

 

  hReg-CNCC研究項目設計與研究結果 

  

Z Feng, Z Duren, Z Xiong, S Wang, F Liu, WH Wong, Y Wang. hReg-CNCC reconstructs a regulatory network in human cranial neural crest cells and annotates variants in a developmental context. Communications Biology 4 (1), 1-16 (2021). https://www.nature.com/articles/s42003-021-01970-0 

 

Jingxue Xin, Hui Zhang, Yaoxi He, Zhana Duren, Caijuan Bai, Lang Chen, Xin Luo, Dong-Sheng Yan, Chaoyu Zhang, Xiang Zhu, Qiuyue Yuan, Zhanying Feng, Chaoying Cui, Xuebin Qi, Wing Hung Wong, Yong Wang, Bing Su. Chromatin accessibility landscape and regulatory network of high-altitude hypoxia adaptation. Nature Communications. vol. 11: 1-20 (2020).  https://www.nature.com/articles/s41467-020-18638-8 

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